Căn bệnh ung thư ảnh hưởng lớn tới sức khỏe cộng đồng, do đó, nhu cầu tìm kiếm giải pháp điều trị hiệu quả, an toàn, bền vững đang trở nên cấp thiết. Việc tích hợp trí tuệ nhân tạo (AI), tính toán hiệu năng cao và kiểm chứng thực nghiệm đang mở ra hướng tiếp cận hiệu quả trong thiết kế dẫn xuất chất xanthone, hướng đích điều trị ung thư.
Nghiên cứu thiết kế thuốc sử dụng công cụ máy tính (CADD) đang trở thành một xu hướng quan trọng trong lĩnh vực Hóa Dược hiện đại. Tại Việt Nam, việc tích hợp AI và tính toán hiệu năng cao với thực nghiệm đang mở ra cách tiếp cận mới trong khai thác các hợp chất tự nhiên. Trong nghiên cứu này, khung xanthone được lựa chọn như một nguồn nguyên liệu giàu tiềm năng, với quy trình nghiên cứu định hướng xuyên suốt từ mô phỏng đến kiểm chứng thực nghiệm.
Bên cạnh các phương pháp điều trị truyền thống, xu hướng phát triển thuốc hiện đại này đang chuyển dịch mạnh mẽ theo hướng thiết kế nhắm đích, kết hợp với các công nghệ tính toán tiên tiến nhằm rút ngắn thời gian và nâng cao hiệu quả nghiên cứu. Trong xu thế đó, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, nhất là nhóm xanthone, đang thu hút sự quan tâm nhờ tiềm năng sinh học đa dạng, trong đó có hoạt tính chống ung thư. Tuy nhiên, việc khai thác hiệu quả các hợp chất này vẫn còn gặp nhiều hạn chế nếu chỉ dựa trên phương pháp thực nghiệm truyền thống, vốn tiêu tốn nhiều thời gian và chi phí.
Phó Giáo sư, Tiến sĩ Phạm Minh Quân cùng các cộng sự tại Viện Hóa học (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) đã triển khai đề tài “Nghiên cứu sử dụng phương pháp tính toán mô phỏng kết hợp thực nghiệm nhằm tìm kiếm các hợp chất tiềm năng ức chế tế bào ung thư từ hợp chất khung xanthone nguồn gốc tự nhiên”. Đề tài này hướng tới xây dựng một quy trình nghiên cứu tích hợp, trong đó các phương pháp tính toán hiện đại như AI, mô phỏng phân tử và tính toán hiệu năng cao được sử dụng để kết hợp với kiểm chứng bằng thực nghiệm, góp phần mở ra cách tiếp cận mới trong nghiên cứu và phát triển thuốc tại Việt Nam.
Phó Giáo sư, Tiến sĩ Phạm Minh Quân cho biết, nhóm nghiên cứu đã xây dựng một bộ cơ sở dữ liệu các hợp chất thuộc khung xanthone, bao gồm cả các hợp chất đã có dữ liệu thực nghiệm và các hợp chất phục vụ sàng lọc ảo. Trên cơ sở đó, mô hình học máy được phát triển và huấn luyện nhằm dự đoán khả năng tương tác của hợp chất với các đích sinh học liên quan ung thư, từ đó nhanh chóng đưa ra một danh sách rút gọn các hợp chất tiềm năng ức chế protein nghiên cứu. Việc kết hợp dữ liệu thực nghiệm đã công bố với các mô hình tính toán giúp định hướng rõ ràng hơn cho quá trình sàng lọc, thay vì phụ thuộc vào cách tiếp cận “thử-sai” truyền thống.
Song song với đó, các thông số dược động học và chỉ số “giống thuốc” của các hợp chất cũng được dự đoán bằng các công cụ tính toán chuyên dụng. Nhờ vậy, không chỉ các hợp chất có tiềm năng cao ức chế protein đích được lựa chọn, mà còn bảo đảm tiêu chí cần thiết cho phát triển thuốc như khả năng hấp thụ, phân bố và độ an toàn... Đây là bước quan trọng giúp nâng cao độ tin cậy của các dự đoán tính toán, đồng thời tiếp tục rút gọn danh sách để nhận định các hợp chất dẫn đường trước khi chuyển sang giai đoạn thực nghiệm.
Một điểm nhấn của nghiên cứu là việc ứng dụng các mô hình học sâu trong thiết kế các dẫn xuất mới từ những hợp chất Leads đã được xác định. Thay vì chỉ dừng lại ở việc “tìm kiếm”, nghiên cứu đã tiến thêm một bước quan trọng là “thiết kế” các dẫn xuất mới dựa trên cấu trúc của các chất Leads với mục tiêu cải thiện hoạt tính. Cách tiếp cận này thể hiện rõ vai trò của AI không chỉ trong việc phân tích dữ liệu mà còn trong sáng tạo các hợp chất cấu trúc mới, một hướng đi đang được thế giới quan tâm trong lĩnh vực thiết kế thuốc.
Đáng chú ý, với danh sách các dẫn xuất tiềm năng thu được từ quá trình mô phỏng, nghiên cứu đã tiến hành bán tổng hợp các dẫn xuất này dựa trên tiền chất là axit gambogic - một hợp chất xanthone có hàm lượng lớn trong nhựa cây đằng hoàng. Hai nhóm dẫn xuất chính là ester (11 chất) và amide (08 chất) đã được tổng hợp với hiệu suất cao, đồng thời quy trình tổng hợp cũng được xây dựng và công bố.
Các dẫn xuất thu được đã được đánh giá hoạt tính sinh học trên các dòng tế bào ung thư; hai hợp chất tiềm năng nhất tiếp tục được thử nghiệm trên mô hình động vật để xác định khả năng ức chế khối u, đồng thời tiến hành đánh giá độc tính cấp và bán trường diễn nhằm bảo đảm độ an toàn. Kết quả cho thấy nhiều dẫn xuất thể hiện hoạt tính kháng u đáng kể, phù hợp với dự đoán mô phỏng; nổi bật là methyl gamgogate và morpholinyl gambogamide với hiệu quả ức chế khối u vượt trội.
Tuy nhiên, theo Phó Giáo sư, Tiến sĩ Phạm Minh Quân, quá trình triển khai hướng nghiên cứu tích hợp vẫn đối mặt không ít thách thức. Trước hết là hạn chế về dữ liệu đầu vào cho các mô hình học máy do thiếu nguồn dữ liệu thực nghiệm chất lượng cao, ảnh hưởng đến độ tin cậy dự đoán. Bên cạnh đó, việc tích hợp hiệu quả giữa các nhóm nghiên cứu liên ngành, bao gồm hóa học, sinh học, tin sinh học và khoa học dữ liệu, đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ cả về chuyên môn lẫn quy trình làm việc.
Trên cơ sở những kết quả bước đầu, thời gian tới, nhóm nghiên cứu định hướng mở rộng ứng dụng mô hình CADD sang các nhóm hợp chất tự nhiên khác, đồng thời đa dạng hóa các đích điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả nghiên cứu và phát triển thuốc.
